復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授虞先濬、施思團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸在胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，并提出了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”機(jī)制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略。6月4日，相關(guān)研究發(fā)表于《消化道》。
胰腺癌癥狀隱匿、解剖位置復(fù)雜、生存率極低，被稱為“癌中之王”。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實(shí)體腫瘤治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大療效，但在胰腺癌中療效并不明顯。
胰腺癌的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療成功的“頑固堡壘”。已有研究表明，被認(rèn)為是細(xì)胞“代謝廢物”的乳酸，可以作為信號(hào)分子，通過組蛋白乳酸化修飾直接調(diào)控基因表達(dá)。但組蛋白乳酸化在胰腺癌中調(diào)控腫瘤進(jìn)展與免疫逃逸的具體分子機(jī)制尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾與不良預(yù)后相關(guān)。由乳酸驅(qū)動(dòng)的組蛋白H3K18la，可激活乙酰轉(zhuǎn)移酶2（ACAT2）的轉(zhuǎn)錄，從而引起胰腺癌細(xì)胞內(nèi)乳酸水平進(jìn)一步上調(diào)。同時(shí)，過度表達(dá)的ACAT2可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，進(jìn)而抑制CD8+ T細(xì)胞的功能，最終形成“免疫荒漠”微環(huán)境，導(dǎo)致免疫治療效果不佳。
機(jī)制研究表明，乳酸驅(qū)動(dòng)的H3K18la如同“分子開關(guān)”，激活A(yù)CAT2轉(zhuǎn)錄，ACAT2則通過乙�；揎椌�粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點(diǎn)，穩(wěn)定其蛋白表達(dá)。MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致乳酸進(jìn)一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環(huán)路，驅(qū)動(dòng)胰腺癌進(jìn)展。同時(shí)，ACAT2可同時(shí)促進(jìn)膽固醇的生物合成，并通過小細(xì)胞外囊泡將之遞送至TAMs，誘導(dǎo)TAMs向免疫抑制性的M2型極化，構(gòu)建排斥CD8+ T細(xì)胞的“免疫屏障”。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體AP1。研究表明，AP1與抗PD-1抗體聯(lián)用，可產(chǎn)生遠(yuǎn)超單藥的協(xié)同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。
虞先濬表示，該研究首次構(gòu)建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機(jī)制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變?yōu)?ldquo;免疫敏感”，為患者帶來新希望。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334361
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